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创新药专利布局攻防战

发布时间:2021-05-28


文章来源:药渡

 

创新药专利?;ず脱悠谥贫?

 

与其他领域不同,创新药开发周期较长,需要经分子筛选、药学研究、1-3期临床、上市申请等过程才能获批。由于项目后期开发过程中介入人员较多,为了防止技术信息泄露,化合物专利需要在早期阶段申请。

当充分平衡早期申请(上市后?;て谙藿隙?及晚期申请(技术泄露风险高)的利弊之后,通?;衔镒ɡ谝黄诹俅彩匝槠舳疤岢錾昵?,说明书至少要公开一种用途和制备方法,效果数据一般至少提供细胞活性数据,视情况加入动物试验数据。同药品注册要求不同,不需提供新药在人体中的试验数据,化合物专利一旦授权,仿制药公司无法规避。

专利权生效从授权之日开始计算,?;て谙抟话阄?0年,直至专利权期限届满或终止。待上市以后,实际的?;て谙藿鍪O?0年左右。为了弥补审批及临床数据收集延误时间给创新药公司带来的损失,美国《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman Act)规定可以将专利药专利?;て谘映?年。欧盟专利法有一种相似的制度“补充?;ぶな?rdquo;(SupplementaryProtection Certificate,SPC),该延长的?;て诖悠渥ɡ;て诮炻掌鹂技扑?,通过向各成员国知识产权局单独申请该证书可以获得最高5年的?;て?。在中国,由于没有专利延期制度加上审批耗时很长,一些进口创新药在中国的专利?;て诟?。

 

专利布局的特点

 

对化学药来讲,原研公司通常在首次人体试验前申请基础化合物专利?;ねㄊ浇峁?,此专利最大限度的?;ち司哂型猛镜囊焕嘌苌?,这些化合物数量庞大且拥有共同的结构,共同的结构相对于现有技术应该是具有新颖性和创造性的。

由于基础化合物专利?;さ慕峁故颗哟?,避免目标化合物过早暴露,防止对手(针对一些想要做me too产品的公司比较有效)跟进。一般来讲,除了基础化合物专利,申请人后续可能还会提出一个具体化合物专利(例如具体的盐、异构体、前药、活性代谢产物)申请。

例如辉瑞公司重磅降血脂药立普妥(阿托伐他汀,Atorvastatin) ,其于1986 年5月30 日申请的美国专利US4681893,?;ち撕邪⑼蟹ニ〉耐ㄊ交衔锛捌湟┭峡山邮艿哪邗ニ庋?,正常到期时间为2006年5月30日,经过专利延长申请,?;て谘映ぶ?009年9月24日。其申请的后续专利US5273995 则?;ち税⑼蟹ニ〖捌涓蒲? 即阿托伐他汀钙) ,失效期应为2010年12月28日。由于符合儿科用药( pediatric medication,PED) 6个月的市场独占期规定,专利期延长半年,实际过期日为2011 年6 月28日。

除了化合物专利,晶型专利的重要性仅次于化合物专利,是阻挡仿制药上市的第二道防线。现在很多创新药都被开发成晶型药物,原因如下:

1)无定型状态物质的单位表面自由能较大,在固体制剂崩解后形成的混悬液中,药物粒子更易分散,可提高溶出速率,增加难溶性药物体内的生物利用度。但较多无定型药物会在加工过程及贮存中容易发生转晶等现象,从而使生物利用度与药物的溶出速率、自由能等失去一致性,吸收甚至可能比其他较为稳定的晶型药物更差;

2)晶型药物稳定,利用重结晶可以除去一些杂质降低药物的毒副作用; 3)晶型药物可以申请专利,在一定程度上可以限制部分仿制药厂家。虽然晶型药物有诸多优点,但并不适合所有新药,有些重磅新药的无定型就比晶型态更具有优势,例如,百年经典老药阿司匹林,超级重磅细胞毒药物紫杉醇,阿斯利康曾经的当家花旦埃索美拉唑,这些药物的无定型状态比晶态形式具有更好的吸收性质。

对多晶型药物,原研公司除了在药品获批前申请晶型(上市药物采用晶型)专利,还会在上市后积极开发优势晶型,再次申请新晶型专利。

例如,伊马替尼是具有多种晶型的,该药物在2001年首次被批准上市,上市药物采用β晶型,诺华公司先后公开了该化合物的α、β、F、G、H、I、K、δ、ε和非晶型形态(CN98807303.X、CN200680044007.7、CN200880018651.6和CN201010586080.5),并且阐述了β晶型为最稳定晶型,其他晶型在常温下,尤其在有水、醇、酮存在时易转变为β晶型。

β晶型于1998年7月16日申请,优先权日为1997年7月18日,专利授权号:CN1134430C N。CN201010586080.5(专利名称:甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形)于2006年08月24日申请,CN200680044007.7(专利名称:甲磺酸伊马替尼的F、G、H、I和K晶形)于2006年11月23日申请。

石药欧意集团自主研发出了与β晶型更稳定的新晶型M晶型,并绕开了原研公司的专利?;?,而且在2014年申请专利?;ぷ约旱某晒?申请号CN201410139481.4),现在已经获得生产批件。石药欧意在此实现了真正的防守反击。

除了申请核心专利限制仿制药开发者,原研公司还会进行外围专利申请,例如组合物专利、合成方法专利、新的用途专利、新的晶型专利、新的盐专利,一方面,通过外围专利申请给仿制药厂家设置技术屏障,另一方面,防止对手开发出新技术进行专利申请限制自己,所以,核心专利在布局中起到攻击的作用,外围专利的主要作用则是防守。

 

结语

 

创新药专利布局是一场原研公司和仿制药公司之间的博弈,一场好的布局要做到有攻有防,准确把握时机,善于运用专利法中的优先权、分案申请、国际专利申请来保证申请人最大利益。专利布局如同世界杯足球比赛中的排兵布阵一样,善于进攻能帮助球队取得一些比赛的胜利,但只有攻守兼备才能走的更远!

 

参考文献:

[1] 药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (5): 443−448.

[2] CN104974133B,一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法.

[3] CN101243066B,甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形.

[4] CN101312960B甲磺酸伊马替尼的F、G、H、I和K晶形.

 

 

 

 

 

 

原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s/cxUewfT-cs75VY0ntz-u6Q

 

 

 

作者:郭晶涛

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